Reusita in caz de carcinom | Julio (81 de ani)
Prezentarea pacientului: cancer de glanda parotida cu celule scuamoase
In decembrie 2016, Julio a suferit o interventie chirurgicala pentru ceea ce doctorii diagnosticasera ca tumoare Warthin (adenom chistic papilar limfomatos), care este o tumoare chistica benigna a glandelor salivare.
Dar in timpul operatiei doctorii au observat o masa canceroasa cu proiectii ca niste degete patrunzand in tesuturile dimprejur. A fost prelevata o noua proba si trimisa la laboratorul de anatomie patologica. Din nefericire, proba tumorala continea multe celule imunitare si de tip inflamator, fapt ce impiedica diagnosticul.
Asa ca in vreme ce a fost considerat un prim diagnostic de limfom periferic cu celule T, in martie 2017 patologii s-au decis asupra altuia: carcinom cu celule scuamoase parotide putin diferentiate (al unei glande salivare majore).
Doctorii i-au indicat chirurgia extinsa, urmata de radioterapie, ca singura solutie, una care l-ar fi desfigurat.
Julio n-a acceptat acest verdict si a apelat la CTOAM.
Succes in caz de carcinom
Cum l-a ajutat CTOAM pe Julio
1. Diagnosticare avansata
Intai am analizat documentele medicale ale lui Julio si rapoartele patologice. Din acestea a reiesit unicitatea cazului lui Julio care necesita o analiza genetica si moleculara completa.
Pentru inceput patologia sa prezenta un raport al celulelor T, CD4/CD8 de 25/1, cand normal ar fi fost 2/1. Pe scurt, celulele T sunt partea sistemului imunitar care ataca tumorile, impartite la randul lor in doua tipuri de celule T: celulele Thelper si reglatoare (TREG), care exprima CD4, si TIL (infiltrante in tumori) care exprima CD8.
Celulele CD4-pozitiv (Thelper/TREG) ajung primele la locul cresterii tumorale. Ele transmit mesaje importante inapoi catre sistemul imunitar si catre celulele infiltrante in tumori (TIL), si elibereaza factori de crestere si resurse necesare pentru exprimarea raspunsului imun al TIL.
Fenomenul are importanta pentru ca infiltrarea de celule TREG in tumora e corelata cu un prognostic prost pentru pacient, fiindca aceste celule elibereaza factori de crestere si resurse pe care celulele tumorale le pot folosi in propriile scopuri.
Cu alte cuvinte, tumorile lui Julio au provocat initial un raspuns imun, dar apoi tumorile au folosit raspunsul imun al CD4/TREG pentru a le fura factorii de crestere si resursele, si de asemenea au stopat raspunsul imun pe cale de a se produce.
Raportul CD4/CD8 a fost important pentru noi fiindca arata ca tumorile lui Julio erau imuno-reactive si ar fi putut beneficia de pe urma tratamentelor imunitare (mai multe informatii in randurile de mai jos).
Am obtinut imediat o proba din tesutul tumoral al lui Julio pe care am trimis-o pentru secventierea ADN-ului tumoral. Am cautat mutatii cauzatoare de cancer in ADN-ul a peste 340 de gene implicate in cancerul capului si gatului.
L-am rugat pe Julio sa contacteze un oncolog comunitar independent cu care lucraseram in prealabil si care ar fi fost de acord sa lucreze cu Julio si echipa lui de tratament de la distanta.
2. Cercetare specifica fiecarui pacient
Fiindca doctorii lui Julio din sistemul public ii spusesera ca cel mai bun tratament ar fi cel chirurgical, urmat de radioterapie, am cercetat documentele lui medicale si cele mai recente date medicale pentru a determina daca aceasta abordare este benefica sau nu.
Acesta este un pas foarte important pentru ca radioterapia este benefica numai in anumite subtipuri de carcinoame cu celule scuamoase ale capului si gatului. Exista date semnificative care arata ca desi carcinomul cu celule scuamoase al capului si gatului HPV-pozitiv (virusul papiloma uman) este sensibil la radioterapie, tumorile HPV-negative sunt rezistente la acest tip de tratament.
Stim ca acest fenomen se datoreaza in principal faptului ca aceste carcinoamele HPV-pozitive cu celule scuamoase ale capului si gatului nu exprima ligandul de apoptoza PD-1L, care reduce eficienta radioterapiei in cazurile HPV-negative. Ca sa vedem daca tumorile lui Julio exprimau PD-1L (adica daca erau rezistente la radiatii), am facut un test de exprimare PD-1L la nivelul corpului, utilizand un test ARNct PD-1L de biopsie lichida din sange.
In mod normal facem acest test tuturor pacientilor ca sa determinam daca prezinta un tip de cancer sensibil la inhibitorii punctului de verificare imun PD-1, cum sunt Pembrolizumab si Nivolumab. In acest caz, testul a avut doua parti: nu numai ca ne-a permis sa determinam daca radioterapia prescrisa i-ar fi benefica (in caz ca n-ar fi PD-1L), dar ne-a permis, de asemenea, sa aflam daca inhibitorii PD-1 puteau juca un rol in tratamentul lui (in cazul exprimarii inalte PD-1L – vezi mai jos).
Ce sunt Inhibitorii Punctelor de Control Imun PD-1R/L?
Ligandul PD-1 este o proteina de la suprafata exterioara a celulelor. Actioneaza ca un gardian, transmitand sistemului imunitar ca celula este normala – asa ca atunci cand ligandul PD-1 se leaga de receptorii PD-1 ai celulelor imune – le dezactiveaza. In unele cancere, tumorile au o patura inconjuratoare de liganzi PD-1 care le permite sa opreasca raspunsul imun.
Acesta este unul din cele trei mecanisme pe care tumorile le folosesc pentru a evita detectarea lor de catre sistemul imunitar. Celelalte doua sunt CTLA4 si IDO.
Tratamentul cu inhibitori PD-1 rezulta in inlaturarea invelisului protector PD-1L al tumorilor, conducand la reactivarea sistemului imunitar impotriva tumorilor. Aceste medicamente actioneaza ca un vaccin si sunt administrate prin injectii la fiecare trei saptamani. Ele au efecte adverse minime comparativ cu radioterapia sau chimioterapia standard.
Am inceput sa folosim inhibitori PD-1 in urma cu 4-5 ani si au avut rezultate notabile pentru unii pacienti.
Ce este Testarea bazata pe ARNct a PD-1L?
Desi FDA a aprobat o multime de teste PD-1L din biopsie, acestea sunt partial irelevante. Asta pentru ca in timpul bolii, tumori diferite interactioneaza cu sistemul imunitar prin calea de semnalizare PD-1R/L, la diferite momente. Cu alte cuvinte, este suficient ca o anumita tumora sa supra-exprime PD-1L doar pentru o scurta perioada de timp pentru a pacali sistemul imunitar sa o lase in pace.
Cum se aplica toate acestea la forma de cancer a lui Julio?
In cazul lui Julio, versiunea PD-1 din biopsia lichida are doua puncte semnificative:
- Doar fiindca o singura biopsie a unei tumori nu prezinta exprimari ale PD-1L, nu inseamna ca alte tumori din organism nu le exprima. Daca alte tumori exprimau PD-1L, atunci Julio ar fi fost supus la radioterapie inutil (sensibilitatea la radioterapie este specifica tumorilor de cap si gat care nu exprima PD-1).
- Daca tumora specifica testata nu indica exprimare PD-1L (alte tumori netestate din corp ar putea), atunci lui Julio i-ar putea fi refuzat tratamentul imunoterapeutic, care i-ar putea fi benefic.
3. Sprijin pentru tratament provizoriu
In 10 zile, am primit raportul de biopsie lichida al lui Julio si am fost socati sa vedem ca, spre deosebire de majoritatea cazurilor HPV- asociate, cancerul lui nu exprima PD-1L. Asta insemna ca probabil ar primi un beneficiu semnificativ prin radioterapie.
Am fost fericiti sa ii comunicam lui Julio (si familiei si echipei sale medicale) ca era unul din putinele cazuri HPV- care raspundeau la radioterapie! Din nefericire, descoperirile indicau de asemenea ca inhibitorii PD-1 nu erau eficienti in caz sau.
4. Testare genetica in timpul tratamentului
Intr-o luna am primit rezultatele de la testarea ADN-ului tumoral al lui Julio – si am fost socati! S-a dovedit ca Julio are 57 de mutatii, de doua ori mai multe decat am vazut vreodata la un pacient. Desi erau o multime de mutatii potentiale de tintit, ne-am concentrat doar pe cele cu semnificatie imediata pentru caz.
Intelegerea tratamentului impotriva carcinomului
Cazul unui pacient cu un numar mare de mutatii
Cantitatea mare de mutatii genetice depistate si tipul acestora ne-a indicat ca tipul cancerului lui Julio este MMR. Este o situatie unica in care genele implicate in repararea ADN-ului degradat (incluzand BRCA2) au suferit ele insele mutatii si degradari.
Implicatii importante pentru Julio:
- Tratamentul cu inhibitorii punctului de control imun PD-1R/L, precum Pembrolizumab si Nivolumab, ar trebui sa aiba rezultate excelente in cazul lui Julio, pentru ca numarul mare de mutatii face tumorile lui imunoreactive.
- Va raspunde exceptional la radioterapie, fiindca celulelor lui tumorale le lipsesc resursele de reparare a ADN-ului degradat prin iradiere.
- FDA (Federatia Americana a Medicamentelor si Dispozitivelor Medicale) a aprobat recent Pembrolizumab pentru orice cancer care este deficient MMR, asa ca Julio va beneficia de acoperirea cheltuielilor de tratament de catre sistemul medical canadian.
Cum au influentat mutatiile BRCA2 tratamentul lui Julio
In plus, Julio avea doua mutatii BRCA2. Una din ele era binecunoscuta, dar cealalta era specifica lui. In ambele cazuri, un codon stop se inserase in gena, conducand la o versiune trunchiata a genei.
Mutatiile in BRCA2 au implicatii unice in cauzalitate si tratament: din moment ce BRCA2 este implicata in repararea ADN-ului, atunci aceste mutatii ajuta la dezvoltarea unui raspuns exceptional deopotriva la radioterapie si la Pembrolizumab.
Mai departe, aceste mutatii pot conduce la tratamente cu inhibitori PARP, care au fost recent aprobati pentru cancere cu mutatii genetice BRCA (mostenite).
Intelegerea tratamentului carcinomului
Ce sunt inhibitorii PARP?
Inhibitorii PARP lucreaza prin tintirea unui mecanism de semnalizare implicat in repararea ADN-ului. Cum genele defecte BRCA2 ale lui Julio sunt de asemenea implicate in repararea ADN-ului, folosirea unui inhibitor PARP conduce la incapacitarea celulelor tumorale de a repara ADN-ul degradat prin radioterapie standard (RT) si chimioterapie.
Adica adaugarea unui inhibitor PARP aduce beneficii semnificative chimioterapiei si radioterapiei standard. Aceasta abordare se numeste letalitate sintetica.
Poate fi cancerul mostenit in familie?
Implicatii pentru membrii familiei lui Julio
Prezenta acestor doua mutatii releva o sansa importanta ca una dintre ele sa fie mostenita. Deci, alti membri ai familiei ar putea de asemenea avea mutatia, rezultand o sensibilitate crescuta la anumiti agenti care deterioreaza ADN-ul, precum expunerea la soare si carcinogene distrugatoare de ADN.
Dat fiind ca aceste mutatii au loc in diferite puncte ale genei, este foarte improbabil ca ele sa se gaseasca in aceeasi copie a genei. Mai degraba se intampla in doua alele (copii) separate ale genelor (Oamenii au doua copii ale fiecarei gene).
Stiind acestea, am indemnat familia lui Julio sa faca teste pentru mutatiile BRCA gasite la el, pentru a stabili daca vreuna din ele apartine deopotriva probei tumorale si genelor normale, ori e mostenita.
Acesta este un simplu test de sange care determina daca mutatia se gaseste si in celulele normale. Daca da, atunci se cere testarea mai departe a rudelor de gradul al doilea.
Echipa de tratament a lui Julio s-a oferit sa furnizeze testarea genetica (mostenita) a mutatiei BRCA2.
5. Rezultatul
Recent, L-am consultat recent pe Julio. Asa cum prevazuseram, raspunsese foarte bine la radioterapie si tumora i s-a micsorat semnificativ. In curand, urma sa inceapa terapia cu Pembrolizumab.
Din nefericire, am fost intristati sa auzim ca consilierii genetici ai lui Julio neglijasera sa faca testarile genetice cerute in cazul mutatiei BCRA2. Neglijasera, de asemenea, sa analizeze rezultatele testarii ADN-ului tumoral Foundation One pe care li le trimiseseram.
Consilierii genetici au pretins oricum ca mutatia analizata nu era mostenita, ei neglijasera sa cerceteze ambele mutatii.
Evident, aceasta informatie putea avea consecinte importante pentru familia lui Julio! De aceea este foarte important sa fii consultat de specialisti in oncologia de precizie.
Ne vom consulta cu consilierii genetici ai lui Julio ca sa ne asiguram ca-si vor termina cum trebuie lucrul si vor efectua testul pentru a doua mutatie BRCA2.
Cum aceste medicamente pot fi gratuite pentru Julio, exista o posibilitate sa obtina tratamentul necesar cu mult mai putin stres si efort financiar - si, important, fara sa mai indure efectele adverse dure si beneficiile limitate pe care chimioterapia i le-ar fi oferit.
Mai mult, cand aceste medicamente isi inceteaza efectul, va avea la dispozitie o varietate de terapii tintite care au potentialul de a-i da mai mult timp, fara efectele adverse ale chimioterapiei standard.
Update martie 2018
Din decembrie 2017, Julio a facut sase infuzii de imunoterapie cu Pembrolizumab (PD-1R). In prezent este foarte bine si nu mai are cancer.
In martie 2018, Julio a avut o intrevedere cu oncologul lui din sistemul public la Centrul Oncologic Princess Margaret, din Toronto, care i-a dat o veste minunata. I-a spus ca a obtinut cel mai bun rezultat posibil.
Dupa cum a prezis CTOAM, imunoterapia a fost esentiala in disparitia cancerului lui Julio la un an de la diagnostic – foarte semnificativ mai ales ca Julio NU a avut nici o interventie chirurgicala.
Concluzii
Dupa cum se poate observa, diagnosticele avansate CTOAM, analiza rapoartelor si a consultatiile pot aduce beneficii semnificative unui pacient. Accesul la o echipa de specialisti, doctori si consilieri in oncologia de precizie poate face diferenta in lupta impotriva bolii.
Daca tu, sau un apropiat, ai cancer, contacteaza-ne azi ca sa putem face o analiza rapida a documentelor tale medicale. Specialistii CTOAM in cancer te asigura ca vei avea acces la cele mai avansate teste si tratamente disponibile pentru forma ta unica de cancer – cat mai aproape de casa ta.
Obtine o opinie medicala de precizie, acum!
Contacteaza-ne azi
